中国科学院长春应用化学研究所在致幻剂作用机制研究方面取得突破性进展。王晓辉研究团队与四川大学（邵振华教授、颜微教授和杨胜勇教授）和华中科技大学（刘剑峰教授）团队合作，发现5-羟色胺受体2A的非经典Gi信号通路对其致幻性至关重要，相关研究成果以“致幻剂通过5-HT2A受体介导的Gi蛋白信号通路发挥其作用”（Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signaling）为题，于1月28日（北京时间1月29日）发表于学术期刊《自然》（Nature）。
长期以来，经典致幻剂如麦角酸二乙酰胺(LSD)、裸盖菇素(psilocybin)等因其显著的精神活性与治疗潜力间的矛盾而备受关注。尽管临床研究显示这些物质在治疗重度抑郁症、难治性抑郁及焦虑相关疾病方面展现出惊人疗效，但其强烈的致幻副作用始终是阻碍其临床转化的主要障碍。传统理论将5-HT2A受体激活后的Gq信号通路过度激活视为致幻主因，然而这一观点难以完全解释其复杂药理特性。该研究通过整合多维度信号通路分析与前沿结构生物学技术，成功揭示了经典致幻剂作用的新机制。研究团队系统表征了5-HT2A受体激活后触发的下游信号级联反应，首次确证Gi信号通路在致幻剂作用中的关键功能，颠覆了传统认知。研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了五种不同配体-受体- G蛋白复合物的高分辨率结构，包括DOI和psilocin结合的5-HT2AR-Gi复合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe结合的5-HT2AR-Gq复合物。这些精细结构揭示：配体特异性受体构象是决定G蛋白选择性的关键因素，如同一把钥匙的不同齿形会打开不同的锁。基于这一分子机制，研究团队通过理性药物设计，成功开发出新型5-HT2AR选择性Gq偏好性激动剂DOI-NBOMe。在临床前模型中，DOI-NBOMe展现出类抗焦虑和类抗抑郁功效，却未诱发致幻样效应，实现了致幻剂的治疗效益与致幻副作用的有效分离；该化合物已由中国科学院长春应用化学研究所与四川大学联合申请专利。这项研究不仅为理解致幻剂的作用机制提供了全新理论框架，更开创了基于受体信号偏好性进行精准药物设计的新范式，为开发新一代非致幻型精神疾病治疗药物奠定了坚实基础。
长春应化所是国内致幻剂研究领域的主要推动力量。近年来，王晓辉研究员团队围绕致幻剂的结构改造、受体药理、脑区环路机制、及临床前转化等方向，已在Nature、National Science Review、Molecular Psychiatry、Brain 等国内外高水平期刊发表致幻剂相关论文三十余篇，在国际上产生了广泛影响。
靶向5-HT2A受体的致幻剂及非致幻类似物的药理学特征
